Una nuova chiave per comprendere la sindrome di Kabuki, rara malattia genetica che colpisce circa un bambino ogni 30mila nati, arriva da una ricerca coordinata dall’Università di Trento. Lo studio, pubblicato su The EMBO Journal, ha individuato un meccanismo finora sconosciuto che collega le alterazioni della cromatina alla risposta delle cellule agli stimoli meccanici, aprendo anche nuove prospettive terapeutiche.
La sindrome è causata nella maggior parte dei casi da mutazioni del gene KMT2D, che codifica la proteina MLL4, coinvolta nell’organizzazione della cromatina, il complesso formato dal DNA e dalle proteine presenti nel nucleo cellulare. La patologia può manifestarsi con ritardo della crescita, ipotonia muscolare, anomalie cranio-facciali, deficit cognitivi e cardiopatie.
Il gruppo di ricerca, coordinato da Alessio Zippo del Cibio di UniTrento, ha dimostrato che MLL4 svolge un ruolo che va oltre la regolazione dell’espressione dei geni. La proteina contribuisce infatti a proteggere il nucleo dagli stress meccanici, permettendogli di adattarsi quando le cellule vengono compresse, stirate o deformate senza compromettere l’integrità del patrimonio genetico.
Quando MLL4 è presente in quantità ridotte o è alterata, come nella sindrome di Kabuki, il nucleo diventa più fragile e aumenta il rischio di rottura dell’involucro nucleare. Questo può attivare la via di segnalazione cGAS/STING, associata a processi che possono portare alla morte cellulare.
La ricerca ha coinvolto UniTrento, Fondazione Bruno Kessler, Istituto Italiano di Tecnologia, IFOM, ETH di Zurigo, Università Federico II di Napoli e Università e Ospedale di Montpellier, con competenze che spaziano dalla genetica alla biologia cellulare, dalla fisica alla fotonica e alla modellistica computazionale.
Un risultato particolarmente interessante riguarda le possibili applicazioni terapeutiche. Nei modelli sperimentali della sindrome, i ricercatori hanno osservato che l’inibizione farmacologica della via cGAS/STING riduce il fenomeno, suggerendo una possibile strategia da approfondire per la sindrome di Kabuki e, potenzialmente, per altre patologie caratterizzate da fragilità del nucleo cellulare.
Il lavoro, frutto di quattro anni di ricerca e sostenuto anche dai programmi europei ChromRare e ivBM, è stato realizzato con il contributo dell’Associazione italiana sindrome di Kabuki e della corrispettiva associazione francese.